NIRAPARIB 100 mg, gélule, flacon avec fermeture de sécurité de 93

Niraparib est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sans mutation du gène BRCA (germinale et somatique), récidivant et sensible au platine, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine et non éligibles au bevacizumab.

La prescription de Niraparib doit être validée en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Allaitement pendant le traitement et 1 mois après la dernière dose (voir la rubrique Grossesse et allaitement).

Effets indésirables hématologiques

Dans le programme d'essais cliniques, les patientes éligibles au traitement par Niraparib présentaient avant traitement les paramètres hématologiques suivants : neutrophiles ≥ 1 500/µL ; plaquettes ≥ 100 000/µL et

Résumé du profil de sécurité

Dans l'étude pivot ENGOT-OV16, les effets indésirables survenant avec une fréquence ≥ 10 % chez les patientes recevant du Niraparib en monothérapie ont été les nausées, thrombopénie, fatigue/asthénie, anémie, constipation, vomissements, douleur/distension abdominale, neutropénie, insomnie, céphalées, diminution de l'appétit, rhinopharyngite, éruption cutanée, mucite/stomatite, diarrhée, dyspnée, hypertension, myalgie, dyspepsie, douleur dorsale, vertiges, leucopénie, toux, infection urinaire, arthralgie, anxiété, palpitations, sécheresse buccale, augmentation des ASAT/ALAT, et dysgueusie.

Les effets indésirables graves les plus fréquents > 1% (fréquence d'apparition en cours de traitement) ont été la thrombopénie, l'anémie, l'occlusion intestinale légère et la constipation,

SURVEILLANCE du traitement :

- NFS-Plaquettes : une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis une fois par mois pendant les 10 mois de traitement suivants et régulièrement par la suite.

- Tension artérielle : une fois par mois pendant la première année et régulièrement par la suite.

- Faire un test de grossesse avant la mise en route du traitement chez les femmes en âge de procréer.

CONTRACEPTION : les femmes en âge de procréer doivent prendre une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 1 mois après l'interruption du traitement.

ALLAITEMENT : ne pas allaiter pendant le traitement et pendant le mois qui suit la dernière dose.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensation de faiblesse, fatigue, sensations vertigineuses).

CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN voire un service médical d'urgence en cas de :

- Ecchymoses ou saignements plus longs que d'habitude.

- Essoufflement, fatigue, peau pâle, battements cardiaques rapides.

- Fièvre ou infection.

NAUSEES/VOMISSEMENTS :

- Prendre ce médicament le soir peut aider à mieux contrôler les nausées si elles sont présentes.

- En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose, ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre le dose suivante à l'heure habituelle.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes au cours du traitement par Niraparib et ne doivent pas être enceintes au moment de démarrer le traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant le mois qui suit la dernière dose de Niraparib.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Niraparib chez les femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction animale ni sur la toxicité n'a été conduite. Cependant, compte tenu de son mécanisme d'action, Niraparib peut causer des lésions embryonnaires ou foetales, incluant des effets létaux sur l'embryon et des effets tératogènes, lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Niraparib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. L'allaitement est contre-indiqué au cours de l'administration de Niraparib et durant le mois qui suit la dernière dose (voir la rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique sur la fertilité. Une diminution de la spermatogénèse a été observée chez des rats et des chiens. Ces résultats ont montré une réversibilité dans les 4 semaines après arrêt du traitement (voir la rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions pharmacodynamiques

L'association de Niraparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.

De même, les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d'être prudent si le niraparib est utilisé en association avec des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou avec d'autres médicaments cytotoxiques.

Interactions pharmacocinétiques

Niraparib présente un risque limité d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives chez l'homme. Voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques qui décrit l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination ainsi que les interactions médicamenteuses in vitro du Niraparib.

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement par Niraparib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Posologie

La posologie de Niraparib est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.

Les patientes doivent être encouragées à prendre leur dose de Niraparib à peu près à la même heure chaque jour. Une administration au coucher est une méthode possible pour gérer les nausées.

Le traitement par Niraparib doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.

Oubli d'une dose

Si une patiente oublie de prendre une dose de Niraparib, elle doit prendre la dose suivante au moment normalement prévu.

Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables

Les recommandations pour la gestion des effets indésirables sont répertoriées dans le tableau 1 et tableau

2. De façon générale, dans un premier temps, il est recommandé d'interrompre le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre le rétablissement de la patiente, et dans un second temps de redémarrer à la même posologie. Dans le cas où l'effet indésirable réapparaît, il est recommandé de réduire la dose. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours d'interruption, il est recommandé d'interrompre le traitement par Niraparib. Si les effets indésirables ne sont pas gérables avec cette recommandation d'interruption et de réduction de dose, il est recommandé d'interrompre le traitement par Niraparib.

1 an

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Sans objet.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Niraparib et les symptômes d'un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent adopter des soins de support et administrer un traitement symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX54. Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le niraparib est un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) 1 et 2 qui joue un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib pouvait entrainer l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP et augmenter la formation de complexes PARP-ADN, aboutissant à des lésions de l'ADN, une apoptose et une mort cellulaire. L'augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées cellulaires tumorales avec ou sans déficience des gènes BRCA-1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans les modèles murins de xénogreffe de cancer humain avec ou sans déficience des gènes BRCA-1/2 et d'autres gènes de réparation de l'ADN, et dans des modèles humains de tumeur PDx avec ou sans mutation des gènes BRCA-1/2 ou déficience en recombinaison homologue.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ENGOT-OV16 / NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, sensible au platine, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif, qui étaient précédemment sensibles à un traitement à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à la chimiothérapie à base de platine la plus récente. Les patientes ne devaient pas avoir reçu préalablement un anti PARP incluant le niraparib. Les patientes éligibles ont été assignées à une des deux cohortes sur la base des résultats du test de la mutation germinale de BRCA. Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un ratio 2 :1 pour recevoir le niraparib ou le placebo.

La randomisation au sein de chaque cohorte était stratifiée selon le délai jusqu'à progression après la pénultième ligne de chimiothérapie à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à < 12 mois     et ≥ 12 mois) ; l'utilisation ou non de bévacizumab en association avec la pénultième ou la dernière ligne de chimiothérapie à base de platine ; et la meilleure réponse (complète ou partielle) à la ligne de chimiothérapie à base platine la plus récente.

Les patientes ont commencé le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) avec 300 mg de Niraparib ou le placebo, administrés en une seule prise par jour en continu sur des cycles de 28 jours. Des visites de suivi étaient planifiées à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).

Dans l'étude NOVA, la dose la plus communément utilisée chez les patientes traitées par le niraparib était de 200 mg.

Le critère d'évaluation principal, la SSP (survie sans progression), a été déterminé par une évaluation centrale en aveugle indépendante selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) ou les signes cliniques et symptômes et à l'augmentation du CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (effectuée jusqu'à 8 semaines après la fin de la chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.

L'analyse principale d'efficacité de la SSP a été définie de manière prospective et séparément pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte non-gBRCAmut. Les critères secondaires d'efficacité ont inclus l'intervalle libre sans chimiothérapie (CFI), le délai jusqu'au premier traitement post progression (TFST), la SSP après le premier traitement post progression (SSP2), le délai jusqu'au second traitement post progression (TSST) et la SG (survie globale).

Les données démographiques, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion et les traitements antérieurs étaient généralement bien équilibrés entre les bras niraparib et placebo dans la cohorte gBRCAmut (n=203) et la cohorte non-gBRCAmut (n=350). Les âges médians allaient de 57 à 63 ans selon le bras de traitement ou la cohorte. Dans chaque cohorte, le siège de la tumeur primitive chez la plupart des patientes (>80%) était l'ovaire. La plupart des patientes (>84%) présentaient une tumeur d'histologie séreuse. Une  grande

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'ensemble de la  cohorte non-gBRCAmut d'après l'évaluation du comité indépendant d'évaluation (population ITT, N = 350)

Les critères secondaires d'efficacité, l'intervalle libre sans chimiothérapie (CFI), le délai jusqu'au premier traitement post progression (TFST), la SSP après le premier traitement post progression (SSP2), ont montré un effet du traitement statistiquement significatif et persistant en faveur du niraparib dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut (Tableau 5). Pour évaluer l'impact du traitement par le niraparib sur les traitements anticancéreux ultérieurs, la différence entre la SSP2 et la SSP a été déterminée pour toutes les patientes randomisées. La différence entre la SSP2 médiane et la SSP médiane était de 9 mois pour le groupe niraparib et de 10,3 mois pour le groupe placebo avec un hazard ratio = 1,02 (IC 95% : 0,765, 1,349; (p=0,9183)), indiquant qu'il n'y a pas d'impact délétère sur la réponse aux traitements ultérieurs suivant le traitement de maintenance avec le niraparib

Les données rapportées par les patientes (PRO) obtenus avec des questionnaires validés (FOSI et EQ-5D) indiquent que les patientes traitées par le niraparib n'ont rapporté aucune différence par rapport au placebo pour les mesures associées à la qualité de vie (QdV). Au moment de l'analyse, les résultats des critères secondaires restants, SG et TSST n'étaient pas assez matures pour être évalués. Cependant aucun effet délétère sur la SG n'a été observé à la date limite de collecte de données. Le hazard ratio pour la SG était de 0,74 (95% IC: 0,452, 1,200) pour l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut.

Tableau 5: Critères secondaires*

	non-gBRCAmut
	Niraparib N=234	Placebo N=116
Critère
Intervalle libre sans chimiothérapie
Médiane (IC à 95%) - mois	12,7 (11,0-14,7)	8,6 (6,9-10,0)
Valeur de p	<0,001
Hazard ratio (IC à 95%)	0,50 (0,37-0,67)
Délai jusqu'au premier traitement post progression
Médiane (IC à 95%) - mois	11,8 (9,7-13,1)	7,2 (5,7-8,5)
Valeur de p	<0,001
Hazard ratio (IC à 95%)	0,55 (0,41-0,72)
Survie sans progression 2
Médiane (IC à 95%) - mois	18,6 (16,2-21,7)	15,6 (13,2-20,9)

Absorption

Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib dans des conditions de jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes et la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/mL (CV% : 50,2 %)]. Après administration de doses répétées de niraparib allant de 30 mg à 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 fois plus importante.

Les expositions systémiques (Cmax et ASC) au niraparib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose lorsque la dose de niraparib augmentait de 30 mg à 400 mg. La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73 %, indiquant un effet de premier passage minime.

La prise concomitante d'un repas riche en graisses n'a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique du niraparib après administration de 300 mg de Niraparib.

Distribution

Le niraparib était modérément lié aux protéines du plasma humain (83,0 %). Le volume apparent de distribution (Vd/F) était de 1 220 L, indiquant une distribution tissulaire étendue du niraparib. Dans une analyse de pharmacocinétique de population, le Vd/F était de 1 074 L chez les patientes atteintes de cancer.

Biotransformation

Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former un métabolite majeur inactif, M1. Dans une étude de bilan de masse, M1 et M10 (les glucuronides dérivés de M1) étaient les principaux métabolites circulants. La demi-vie moyenne de M1 était de 88 heures. Le rapport d'exposition de M1 par rapport au niraparib était d'environ 1,3-2,2 dans le plasma.

Élimination

Après une dose orale unique de 300 mg de niraparib, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) du niraparib allait de 48 à 51 heures (environ 2 jours). Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance totale apparente (CL/F) du niraparib était de 16,2 L/h chez les patientes atteintes de cancer.

Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépato-biliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C14]- niraparib, en moyenne, 86,2 % (extrèmes71 % à 91 %) de la dose ont été retrouvés dans les urines et les selles sur 21 jours. La radioactivité retrouvée dans les urines représentait 47,5 % de la dose (extrèmes33,4 % à 60,2 %) et celle retrouvée dans les selles 38,8 % (extrèmes28,3 % à 47,0 %). Dans des prélèvements poolés recueillis sur 6 jours, 36,7 % de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de métabolites, et 21,1 % de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.

Risque d'intéractions médicamenteuses

Ni le niraparib, ni le métabolite principal M1 ne sont des inhibiteurs des CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Niraparib induit faiblement le CYP1A2 mais pas le CYP3A4 in vitro, alors que M1 n'en induit aucun. Ni le niraparib, ni M1 ne sont des substrats ou des inhibiteurs des transporteurs membranaires hépatiques ou rénaux (OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 et OAT3). Le niraparib est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais pas M1. Ni le niraparib, ni M1 ne sont des substrats de la BSEP.

Les patientes prenant Niraparib peuvent présenter une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Toxicité à doses répétées

Dans les études de toxicité à doses orales répétées, le niraparib a été administré tous les jours jusqu'à    3 mois chez des rats et des chiens. Le principal organe touché chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des modifications associées des paramètres hématologiques périphériques. En outre, une diminution de la spermatogenèse a été observée dans les deux espèces. Ces observations sont survenuesà des niveaux d'exposition inférieurs à ceux observés en clinique et ont été largement réversibles dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration du produit.

Génotoxicité

Le niraparib n'était pas mutagène lors d'un essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) mais clastogène lors d'un essai in vitro  d'aberrations chromosomiques chez les mammifères et lors d'un test  in vivo du micronoyau réalisé sur de la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel de génotoxicité chez l'homme.

Toxicologie de la reproduction

Les études de toxicité sur la reproduction et développement n'ont pas été conduites avec le niraparib.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité n'ont pas été conduites avec le niraparib.

Les déchets corporels et le vomi doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties afin d'éviter la manipulation d'agents cytotoxiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.

Gélule de taille 0 ; corps blanc portant une barre imprimée à l'encre noire et tête violette portant une barre imprimée à l'encre blanche.

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) doté d'une fermeture de sécurité pour enfants et d'un opercule en feuille d'aluminium thermo scellé par induction, contenant 93 gélules. Le flacon de 93 gélules et la notice sont présentés dans un sachet en plastique transparent ré-ouvrable initialement scellé par une languette de fermeture en plastique.